A mità di u 2017, Merck hà annunziatu risultati favurevuli cù u so prucessu REVEAL, un studiu strategicu prugramatu cù a so droga investigativista, anacetrapib. L'Anacetrapib hè cunsideratu per incrementà u colesterolu HDL ("bonu" di colesterol). L'aprili di stampa di Merck hà dichjaratu chì, quandu si aghjuntà à a terza statina , l'anacetrapib reduciu significativamente a incidenza di l'avvenimenti cardiovascular in i malati chì eranu in risichu risicu per a malatia di u cori .
L'annunzia vinni com'è una gran sorpresa à a maiò cardiologista.
Perchè una sorpresa?
L'Anacetrapib hè un inhibitore di a crescente di u transesterulu di u crescente di colesterolu (CETP), una classa di drogi cuncrettamenti specificata per aduarassi assai u nivellu sanguinatu di u colesterulu HDL. Perchè u nivellu elevatu di colesterol HDL hè statu longu assuciatu cù riscu cardiovascularu reduciu, i temi longu chì pensanu chì e droghe chì impediscenu CETP puderà esse assai benefiziunali in e persone chì u risorse cardiovascular è alta.
Cumu, da l'anni 1990, parechji pruvinenti anu spusatu misura di misuri di sviluppu è prucessu parechji inedenti CETP. L'esperimenti è l'investitori di cardiovasculari eranu casi unanimamenti di pensà chì almenu uni pochi di l'inibituri CETP seranu allicinati.
Ùn hè micca fattu stu modu. In fattu, per parechji anni prima di l'annunziu di u 2017 Merck, l'inibituri CETP anu avutu esse universale cunzidiratu unu di i più boniali "bustos" in a storia farmaceutica.
Ancu cun a dichjarazione preliminaru di successu di Merck cù anacetrapib, parechji esperti sete scettichi chì l'inibituri CETP in generale, o anacetrapib in particulare, anu pussutu bè un impattu positivu in a vita di i poviri, o nant'à i prucessi di l'essenza di a droga.
Una breve storia di CETP Inhibitors
Inhibiting the CETP enzyme hè statu un miraculu attraente à fà di droguerie in l'anni 1990, quandu era amparatu chì i caravane chì mancani CETP anzianu nivuli di HDL è resistenza à l' ateroesclerosi .
In seguitu dopu (quandu i circondi anu dumandatu à circà), parechji persone anu identificatu ancu quellu chì avianu mutazioni in u so genu CETP chì anu assuciatu cù un nivulu di HDL elevatu è un risichamentu riddue di malatia arterial coronaria (CAD) .
L'implicazione era oblicu: Simply design drugs that inhibit CETP, è esaltà u nivellu HDL è per rinfurzà a malatia cardiovascular. Hè cun granni esforzzione è a gran gastu, parechji prughjetti di drogu lancià grandi prugrammi per fà quì. È da a mità di l'anni 2000, i prucessi clinichi cù parechji inevitori CETP promettenu era cuminciatu, per una fanfara grande è u cuntintezza entusiasca di puddosi prediletti.
Allura la maravigghia era vera quandu, durante più di una dicada, i risultati d'assesti clinichi cù l'inibituri CETP eranu (per dì u minimu) disappointing.
A prima droga di fallu era torcetrapib (Pfizer), in u 2006. In u prucessu ILLUMINATE, persone di una populazione d'altru risicu fù randomized à ricercà torcetrapib o placebo (cù una statina). L'initzantissimu CETP paria à fà ciò chì tutti vulianu fà: a ghjente chì ricevi u torcetrapib hà avutu un 72 per centu d'aumentu di i livelli di HDL è di un 24 per centu di a disminució di u colesterolu LDL, perch'ellu hà anticipatu una grandissima riduzione in i manifestazioni cardiovascular.
In ogni modu, u cuntattu hè successu. A fine di u studiu, i persone aleatorizati à torcetrapib anu avutu u 25 di centu per centu in l'avvenimenti cardiovascular, è un 58 percentu aumentu in i morti. Pfizer hà dimustratu rapidamenti torcetrapib.
I sperti spicciamente spressi, stunned surprisa à questu risultatu negativu. A surpresa si vultò à dimissioni annantu à l'anni dopu, cum'è ancu altri ineducaturi CETP in u sviluppu ancu mancatu à migliurà i risultati, ma anu mancu pruduce un augmentu assai grande in u colesterulu HDL.
In u 2012, Hoffman-La Roche detivanu u sviluppu di u so inibituri CETP, dalcetrapib, quandu un analisi interim di u so grande prucessu clinicu ùn anu micca beneficiu clinicu.
È in u 2015 Eli Lilly cissonu u so sviluppu di l'evacetrapib, per a stessa raggiuni.
Da u 2015, quasi tutti cridinu chì persighjani i inibitori CETP anu fattu un catu persequu. In verità, Merck hà cunsideratu chì fermendu u prughjettu REVEAL cù l'anacetrapib à quellu tempu, ma l'eleva perchè per ellu avà.
In u tempu Merck hà fattu a so annunziu di u 2017, era l'avutu successu di un Inhibientu CETP, micca u fracimentu, chì hè stata a surprisa.
Qualchì Manera, Nimu Hè Aviva Sorpèvule
S'è no duvemu fà piglià un stimu attentatu à ciò chì sapemu da lipoproteins HDL è CETP, i risultati "sorprendenti" vistu cù i diversi inibituri CETP ùn saria micca cusì d'una sorpresa.
Ci hè chì l'azzioni di l'enzima CETP sò assai cumplessi, è hà parechji effetti nantu à u colesterolu HDL, ma ancu di u colesterolu LDL, è à l'altri aspetti di u metabolismu lipidu. A causa di sta cumplessità, ùn pò micca esse previsti nanzu à piglià ciò chì un reduceru in l'enzima CETP tene nant'à i ricerca clinica. A littiratura di ricerca furnissi assai pruvucanti chì l'ineducazione CETP puderia agisce e cose in certi circustanzi.
Per esempiu, mentre (cumu avemu avemu nutatu) alcune persone cun una reduccione genetica in l'attività CETP anu un nivulu di HDL elevatu è un risichu ridottu di malatia cardiovascular, hè chì avà chì l'altri chì anu un altru tipu geneticu in CETP sò altri livelli di HDL ma un risichu aumentatu di malatie coriu. Ci hè parechje chì l'enzima CETP pò pò promettà, è à prutezzione protettiva di l'ateroesclerose accelerata, secondu u prucessu geneticu di una persona, in u so statu metabolicu, è probabilmente à l'altri fattori.
Per illustraru stu puntu, i furmaturi apparentinu avè identificatu un subconjuncione di persone da u prucedimentu ILLUMINATE chì avianu un certu geneticu, in quale torcetrapib reduciu u risultu cardiovascular (pese à u fattu chì sta droga hà aggravava i prudutti in a populazione generale). Forsi l'utilizazione riesciuta di l'inibituri CETP necessitanu a sughjetti curretta di i pazienti, utilizendu prufilendu geneticu è / o metaboluu.
U puntu hè, u successu o fallimentu di l'ineducazione CETP hè cumplicatu è multifactoriale, è chì qualchissia chì hè "sorpucitu" da i riuniti clinichi cù qualsiasi di sti drogu probabbilmente falla di capisce ciò chì hè cumplessu, stu prublema svilà esse.
Will Anacetrapib Turn to Be a Big Deal?
In u prucessu REVEAL, più di 30 000 persone cù a malatia vascular atero escleròtica fù scritte à l'azardu à ricivete o anacetrapib plus di atorvastatin o atoravastatin d'alta dose sola. Dopu quattru anni, ci hè una risposta di 9% in u risultu cardiovascular in quelli chì anacetrapib. U risultatu puntuatu in u studiu REVEAL era un compostu di morte da CAD, attache di u core , è un requisito per a revascularizazione d'arteria coronaria (per quessa, cirurgiata di u passaghju è / o un stent ). Ci era micca reduczione in a mortalità in tuttu.
In un comunicatu di stampa, Merck hà indicatu chì anu "cunchiutate si à u schedariu" per l'appruvazioni di droga cun l'FDA. Questa reticenza apparenti hè pocu cumuna per un publicu di stampa di a droga chì annuncia un prucessu clinicu assicuratu. Hè probabbilmente un accorcinu tàcitu chì a magnitudine di benefiziu d'anacetrapib hè un mumentu marginalità, almenu paragunata cù riscosi scunnisciuti da terapia a longu cù sta droga.
L'Anacetrapib hè almacenatu durante longi periudi di tempu in i celuli di grassu, è perdurà in u corpu durante un longu tempu. Questu puderia esse un prublema maiò chì, dicendu, a tossicità rara però seriosa hè eventualmente scuperta. Questu fattore hè quellu chì a cumpagnia hà bisognu di "cunzidira" quandu decide u muvianu.
Allora pari dubbiusa chì Merck cresce e grande affari di sta droga, è pare avverbiu pocu chì l'anacetrapib hè stata ultimamente in u blockbuster Inhibientu CETP chì tutti guariscenza dati.
Dopu questu hè più prubabile chì l'anacetrapib pò esse diventate, se qualcosa, un agenti niche in a gestione di risichi cardiovascular.
Un Verbu da
L'annunziu di Merck hà rializatu u risultatu in u so sperimentale cun l'inhibitore CETP anacetrapib, mentri stimulanti, si deve esse cunsideratu in questa ora.
Doppu a storia di disappruvazioni di l'altri inibituri CETP, alcune di e peculiarità di sta droga particulari, è u fattu chì Merck anu dettu riguardu à a droga, ùn avemu micca esse stimatu in stu puntu nantu à l'anacetrapib cum'è un novu modu novu per reduce u risultu cardiovascular .
> Sources:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosariu D, et al. CETP Inhibition: Fatturai passati è Esperienze futura. Meditazioni Cliniche: Cardiologie 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> U Gruppu Collaborativu HPS3-TIMI55-REVEAL. Effè di Anacetrapib in Pazienti cù A malaria vascular aterosclerotic (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.